Según Carrera Sosa, el Mezcalapa tuvo sus primeras salidas al mar:
a) Por Barra de Tonalá, siguiendo los actuales cauces de los ríos Coatajapan-Zanapa, Blasillo y Chicozpote;
b) Por los ríos San Felipe y Santana, a la barra de este nombre;
c) Por los ríos Tortuguero, Tular y Cocohital, a la barra de Tupilco, para unirse al río de Dos Bocas (hoy río seco), por donde corría a la llegada de los españoles. El río Grande de Chiapa formaba entonces una cuenca independinte del sistema Grijalva-Chilapa-Usumacinta.
A fines del siglo XVIII los tabasqueños, para protegerse de las inscursiones filibusteras contra La Chontalpa, desviaron el río Grande de Chiapa, ya convertido en Mezcalapa hacia el oriente; y un nuevo brazo, unido al río Ixtacomitán o Pichucalco, 4 kilometros al sur de Villahermosa, aportó aguas al Grijalva. En esa centuria y en las siguientes el Mezcalapa se desvió por sí mismo: en 1881 el rompido Manga de Clavo formó el río Carrizal, al norte de Villahermosa, que desemboca al mar por la barra de Chiltepec, ya con el nombre de González; en 1904 el romido de la Pigua unió nuevamente el Mezcalapa al Grijalva, 4 kilometros al norte de la capital y la corriente abandono el cauce del González; en 1932 el rompido de Samaria derramó por la margen izquierda e inundó lo que desde entonces se llama la Olla de La Chontalpa.
En la actualidad, una parte de las aguas del Mezcalapa vierte por varios caños y sale al mar por la barra de Chiltepec. Máximo Carrera Sosa considera que los ríos Cuscuchapa, de la Piedra, Cunduacán, Zumpango y de las Corrientes proceden del Mezcalapa, cuyo continuo divagar ha causado ciertamente daños, a la par que ha rellenado terrenos y formado suelos aluviales.